Un campo lungo potrebbe dare i suoi frutti

Un farmaco scoperto dagli scienziati dell'UNM Cancer Center potrebbe portare a nuove cure nei prossimi anni

Quindici anni dopo che un incontro casuale ha iniziato la loro collaborazione, Jeffrey Arterburn, PhD, ed Eric Prossnitz, PhD, hanno scoperto un composto che potrebbe portare a nuovi trattamenti per il cancro della pelle.

Arterburn, alla New Mexico State University, e Prossnitz, al Comprehensive Cancer Center dell'Università del New Mexico, si sono incontrati dopo una conferenza scientifica regionale nel 2003. Arterburn ha raccontato a Prossnitz di alcuni composti che aveva sviluppato che potrebbero aiutare la ricerca di Prossnitz. I due si sono subito resi conto che il loro lavoro si adattava bene.

Arterburn, un chimico medicinale, aveva derivato composti da estrogeni che Prossnitz poteva ulteriormente modificare per renderli fluorescenti. Le molecole si sono illuminate al microscopio, consentendo agli scienziati di vedere dove sono stati visualizzati i loro recettori sulle cellule. Arterburn potrebbe ulteriormente modificare le proprietà dei composti aggiungendo o rimuovendo atomi dalle loro molecole.

Prossnitz, un biologo molecolare, stava studiando le cellule del cancro al seno e i loro recettori. Era particolarmente interessato al motivo per cui alcune donne che inizialmente rispondono ai farmaci per il cancro al seno sviluppano successivamente una resistenza ad essi, permettendo al cancro di ripresentarsi. Quando lo fa, di solito si ripresenta in modo più aggressivo.

Il laboratorio di Prossnitz aveva scoperto un recettore chiamato GPER sulla superficie delle cellule del cancro al seno, che, quando attivato dagli estrogeni, aumentava il comportamento canceroso delle cellule. Prossnitz stava cercando un metodo per controllare la risposta di GPER; I composti di Arterburn lo avrebbero aiutato a vedere come il recettore interagiva con gli estrogeni.

Quindi, con una sovvenzione pilota della Cowboys for Cancer Research Foundation, i due hanno iniziato a lavorare insieme. Arterburn avrebbe creato dei composti nel suo laboratorio e li avrebbe inviati a Prossnitz per i test. Il finanziamento pilota alla fine avrebbe portato a più di 8 milioni di dollari di sostegno alla ricerca, ma quei dollari iniziali significavano molto. "Quelle erano donazioni personali", dice Arterburn. "Le persone hanno perso [persone care] o sono state colpite dal cancro".

I fondi pilota hanno pagato le sostanze specializzate e il personale di cui avevano bisogno per realizzare i loro primi esperimenti. "Ogni centesimo di quei soldi va dritto a sostenere la ricerca", dice Arterburn.

Usando le molecole di Arterburn, Prossnitz ha scoperto che il GPER rispondeva ai farmaci per il cancro al seno che disattivano il recettore degli estrogeni nel nucleo delle cellule del cancro al seno ER-positive. Ha mostrato che alcuni di questi stessi farmaci attivavano anche i segnali di sopravvivenza e crescita nelle cellule attraverso il GPER, un'azione non nota quando questi farmaci sono stati sviluppati. Potrebbe spiegare perché alcune donne sviluppano resistenza, dice.

Prossnitz e Arterburn hanno lavorato con Larry Sklar, PhD, che guida il Center for Molecular Discovery dell'UNM, per trovare due molecole che hanno notevolmente influenzato la risposta del GPER. Uno, chiamato agonista, attiva il recettore. L'altro, chiamato antagonista, lo spegne.

Per trovare il primo composto, hanno esaminato una raccolta di 10,000 molecole. Ma per risparmiare tempo e fatica, hanno chiesto aiuto ai colleghi dell'UNM Tudor Oprea, MD, PhD, e Cristian Bologa, PhD, che hanno applicato tecniche di biologia computazionale per restringere la ricerca. "Invece di testare fisicamente 10,000 composti, abbiamo testato fisicamente i primi 100", afferma Prossnitz. "Hanno tagliato il nostro lavoro cento volte."

Prossnitz, Arterburn e i loro colleghi hanno ottenuto un brevetto per i composti nel 2011. Poi, nel 2017, una start-up chiamata Linnaeus ha contattato UNM.STC, un'organizzazione no-profit che sovrintende al trasferimento della tecnologia sviluppata dall'UNM. Linneo voleva autorizzare l'agonista per l'uso in combinazione con la terapia immunitaria per il melanoma.

Il melanoma, come la mammella e alcuni altri tumori, ha dimostrato di rispondere agli estrogeni. Gli studi iniziali dei fondatori di Linneo hanno suggerito che la combinazione dell'agonista GPER e dell'immunoterapia potrebbe aiutare il corpo a distruggere il melanoma in modo più efficace.

Linneo sta attualmente conducendo studi preclinici. Se andranno bene, Linneo inizierà la sperimentazione umana in alcuni siti in tutto il paese, guidati dall'UNM Comprehensive Cancer Center.

"Questo potrebbe essere il primo esempio di ricerca di base dell'UNM sul cancro che va dalla scoperta iniziale di farmaci e biologia cellulare agli studi clinici", afferma Prossnitz. "E 'sempre un campo lungo." Ma lui e Arterburn sperano che un giorno possa cambiare il trattamento del cancro.

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Eric Prossnitz, PhD, è professore presso il Dipartimento di Medicina Interna dell'UNM e capo della Divisione di Medicina Molecolare. Dirige il programma di ricerca Cancer Biology and Signaling presso l'UNM Comprehensive Cancer Center.

Jeffrey Arterburn, PhD, è professore di Regents nel Dipartimento di Chimica e Biochimica della New Mexico State University. È stato direttore del New Mexico IDeA Networks of Biomedical Research Excellence, NM-INBRE, dal 2001 al 2016. È anche membro del programma Cancer Therapeutics presso l'UNM Comprehensive Cancer Center.

Larry Sklar, PhD, è professore presso il Dipartimento di Patologia dell'UNM. È direttore dell'UNM Center for Molecular Discovery e guida il programma Cancer Therapeutics presso l'UNM Comprehensive Cancer Center.

Tudor Oprea, MD, PhD, è professore presso il Dipartimento di Medicina Interna dell'UNM e capo della Divisione di Informatica Traslazionale. È membro del programma Cancer Therapeutics presso l'UNM Comprehensive Cancer Center.

Cristian Bologo, PhD, è professore di ricerca presso il Dipartimento di Medicina Interna dell'UNM, Divisione di Informatica Traslazionale e membro del programma Cancer Therapeutics presso l'UNM Comprehensive Cancer Center.