Laboratorio Matthew Campen

Top: Jessica Begay (studente MS), Tamara Young (studentessa di dottorato), Alexis Wilson (studentessa UPN), Raul Salazar (studentessa di Ph.D.), Katherine Zychowski, Ph.D. (Professore assistente di ricerca).
In basso: Matthew Campen, Ph.D. (Professore), Guy Herbert (Specialista di ricerca) Russell Hunter (studente di dottorato), Selita Lucas (Specialista di ricerca), Jesse Denson, Ph.D. (Direttore scientifico delle comunicazioni), Thomas Wilson (studente di Pharm.D.), Barry Bleske, Pharm.D. (Cattedra, Pratica Farmacia e Scienze Amministrative).

Il Dott. Campen dirige il Laboratorio di Tossicologia Cardiovascolare del Dipartimento di Scienze Farmaceutiche. Insieme ai colleghi Barry Bleske, Pharm.D. e Katherine Zychowski, Ph.D., il gruppo studia principalmente gli impatti cardiovascolari delle sostanze tossiche ambientali. La ricerca attuale prevede la comprensione di come le sostanze tossiche inalate, inclusi i nanomateriali, il particolato derivato dalle miniere di uranio e l'ozono, possono influenzare negativamente i vasi sanguigni in tutto il corpo.

Il Dr. Campen dirige il Programma di sviluppo della carriera con mentore KL2 all'interno del Centro di scienze cliniche e traslazionali dell'UNM. È anche vicedirettore per la Valutazione dell'esposizione e della tossicità dei metalli dell'UNM sulle terre tribali del sud-ovest (UNM METALS) Centro del programma di ricerca Superfund. Questi programmi enfatizzano la traduzione della ricerca sulla salute ambientale e sulla tossicologia dal banco al capezzale - o dal banco alla trincea, come nel caso del lavoro di comunità - e questa rilevanza traslazionale è incorporata in gran parte dell'approccio del Laboratorio di tossicologia cardiovascolare.

Interessi di ricerca

Compromissione della barriera emato-encefalica (BBB) ​​sovrapposta e attivazione degli astrociti nell'unità neurovascolare a seguito di esposizione acuta a O3 (Tyler et al., Toxicol Sci, 2019).

1. Miglioramento della costrizione coronarica da agenti tossici dell'aria organici volatili

L'inquinamento atmosferico, in particolare il particolato (PM), ha un impatto sostanziale sulla salute globale, con l'Organizzazione mondiale della sanità che stima 800,000 morti cardiopolmonari in eccesso all'anno attraverso meccanismi non del tutto chiari. Il lavoro in corso nel nostro programma ha rivelato il potenziamento delle interazioni tra il PM fonte di combustione e i componenti gassosi associati che possono aumentare la tossicità vascolare sistemica. Nonostante la barriera protettiva offerta dal polmone, l'endotelio vascolare sistemico è un bersaglio vulnerabile alla tossicità dell'inquinamento atmosferico e sensibile alle combinazioni di PM e componenti del gas. Gli esiti classici dell'attivazione endoteliale infiammatoria sono osservabili negli animali e nell'uomo esposti a un'ampia varietà di inquinanti; tali risposte sono fondamentali per lo sviluppo precoce dell'aterosclerosi e anche per eventi in fase avanzata, come l'instabilità e la rottura della placca. Ciò che rimane poco chiaro è il percorso attraverso il quale la tossicità dell'inquinamento atmosferico viene trasferita dal polmone al sistema vascolare. Ipotizziamo che l'attivazione endoteliale infiammatoria si presenti in seguito all'inalazione di inquinanti atmosferici a causa di modificazioni ossidative dei componenti del sangue e rifletta una modalità d'azione comune per molti inquinanti. Il plasma ottenuto da esseri umani esposti a diesel o biossido di azoto attiva le cellule endoteliali, suggerendo che il trasferimento della tossicità dal polmone ai vasi sistemici avviene nel flusso sanguigno. Recettori multiligand scavenger e pattern recognition sulle cellule endoteliali, incluso il recettore lechtin-like per LDL ossidato (LOX-1) e CD36, possono rappresentare una giunzione focale che riduce le complesse alterazioni sieriche alle comuni risposte patologiche vascolari. Gli obiettivi del progetto rinnovato sono di espandere due risultati chiave del progetto originale: 1) i gas e il PM interagiscono per aumentare la tossicità vascolare e 2) gli inquinanti inalati aumentano il potenziale infiammatorio circolante. Pertanto, nell'obiettivo 1, delucideremo le interazioni tra PM e sostanze organiche volatili nel guidare la tossicità vascolare sistemica. Qui, ipotizziamo che la combinazione di PM con la parte gassosa delle emissioni dei veicoli a motore aumenterà la tossicità vascolare in modo dipendente dalla superficie e dalla composizione del PM. Nell'obiettivo 2, misureremo il potenziale infiammatorio circolante relativo ai componenti delle emissioni combinate del motore e analizzeremo i risultati utilizzando nuovi metodi statistici progettati per miscele complesse. Ipotizziamo che la potenza dell'attivazione acuta delle cellule endoteliali da parte dei fattori circolanti sarà dose-dipendente, esacerbata dalla combinazione di PM e fasi gassose e correla con il rimodellamento vascolare cronico e lo stress ossidativo. Infine, nell'obiettivo 3, delineeremo il contributo relativo di CD36 e LOX-1 nel guidare la generazione polmonare e la risposta endoteliale ai fattori circolanti indotti da O3 e MVE. Ipotizziamo che, nonostante la complessa chimica atmosferica e la composizione del siero cambi con l'esposizione all'inquinamento, i recettori multiligando CD36 e LOX-1 mediano la risposta endoteliale e l'inattivazione di NOS.

2. Implicazioni sulla salute sistemica dell'esposizione professionale a nanomateriali

(con il Dr. Andrew Ottens, sotto):

I nanomateriali ingegnerizzati (ENM) hanno un potenziale tossico sconosciuto e la relazione tra gli effetti biologici e le proprietà fisico-chimiche rimane incerta. Il nostro obiettivo di ricerca a lungo termine è quello di consentire un profilo di sicurezza efficiente e accurato di ENM di diverse caratteristiche e condizioni di esposizione che migliorerebbero il processo decisionale in merito ai rischi di esposizione umana. Il nostro obiettivo in questa applicazione è determinare i cambiamenti nella composizione del siero derivanti dall'esposizione a ENM polmonare che portano a tossicità sistemica (vascolare e neurale, principalmente). Proponiamo i seguenti obiettivi specifici, che abbineranno risultati innovativi di bioattività ex vivo con analisi compositive avanzate di spettroscopia di massa ad alta risoluzione. Nel primo Obiettivo, accerteremo i meccanismi di origine polmonare dei componenti circolatori modificati legati all'attività delle metalloproteinasi e all'infiammazione. L'evidenza suggerisce che i fattori circolanti possono essere correlati a a) reazioni dirette di ENM e componenti cellulari/molecolari polmonari o b) sottoprodotti di degradazione dell'aumentata attività delle metalloproteinasi e che i componenti circolanti agiscono attraverso i recettori di riconoscimento del modello di superficie delle cellule endoteliali. Nel secondo Obiettivo, valuteremo gli impatti neurovascolari e sul sistema nervoso centrale derivanti da modificazioni del siero indotte da ENM polmonari. Qui, svilupperemo e ottimizzeremo un algoritmo basato su tag di sequenza per migliorare l'identificazione di peptidi endogeni all'interno del siero reattivo a nanotubi di carbonio a parete multipla (MWCNT), che faciliterà la valutazione della bioattivazione indotta da ENM nel cerebrovascolare e la diffusività di fattori sierologici ENM-sensibili attraverso la barriera ematoencefalica. Infine, nel terzo obiettivo, valuteremo le caratteristiche circolatorie associate a MWCNT e il potenziale infiammatorio in campioni derivati ​​da una coorte esposta professionalmente. Valuteremo la bioattività sierica in termini di attivazione endoteliale e la collegheremo alle misurazioni della zona respiratoria personale del carbonio elementare, un marker di esposizione a nanotubi di carbonio/nanofibre. Al completamento di questo progetto, ci aspettiamo di aver identificato i principali fattori fisiologici e chimici che influenzano la tossicità dell'ENM trasmessa dal plasma. Si prevede che il completamento con successo di questi studi costituirà un passo importante verso la prevenzione/attenuazione degli effetti negativi sulla salute associati all'esposizione a ENM.

Grafico di regressione lineare delle associazioni ponderate di prossimità delle miniere di uranio abbandonate con l'mRNA del ligando 2 della chemochina (CCL2) dalle risposte delle cellule endoteliali al siero partecipante (Harmon et al., JESEE, 2017).

3. L'inalazione di polveri contaminate di scarto minerario come via per la tossicità sistemica dei metalli

Le malattie cardiovascolari e metaboliche sono in aumento a livello nazionale e un numero crescente di prove evidenzia un ruolo dei contaminanti ambientali come fattori aggiuntivi di malattie cardiovascolari (CVD). Nel New Mexico e nella Navajo Nation esistono molte regioni minerarie abbandonate e non bonificate e continuano a contaminare la terra, l'acqua e l'aria. L'inalazione di particolato ricco di metalli (PM) dai rifiuti minerari può rappresentare un rischio non riconosciuto di malattie cardiovascolari e polmonari nelle comunità colpite. Esiste un forte legame tra i metalli nel particolato aereo e gli esiti avversi cardiovascolari e polmonari, in particolare la malattia infiammatoria vascolare cronica. Tuttavia, gran parte della tossicologia si è concentrata su forme solubili di metallo, che sono più rilevanti per la combustione del petrolio residuo nell'industria navale. Ci sono numerosi siti nel sud-ovest degli Stati Uniti dove i rifiuti minerari hanno portato a una grave contaminazione del suolo da miscele di metalli, portando ad alti livelli di uranio (U), rame (Cu), vanadio (V), nichel (Ni) e arsenico (As ), tra gli altri. Valuteremo gli impatti aterogenici diretti e indiretti del particolato inalato ottenuto da comunità con una storia di contaminazione da metalli misti. Il modello di lavoro riguarda interazioni complesse nel polmone che portano a prodotti circolatori secondari che inducono risposte infiammatorie endoteliali vascolari. I recettori immunomodulatori, come CD36, TLR4 e il recettore lechtin-like per la lipoproteina a bassa densità ossidata (LOX-1) mediano le risposte vascolari ad altri componenti solidi e gassosi dell'inquinamento atmosferico. L'impatto dei metalli nel guidare le risposte immunitarie innate vascolari è poco conosciuto. Ipotizziamo che le esposizioni polmonari al PM ricco di metalli dalle regioni tribali contaminate dai rifiuti delle miniere genereranno fattori circolanti come l'LDL ossidato, che a loro volta attivano la risposta infiammatoria e la disfunzione nelle cellule endoteliali, dipendenti dai recettori immunomodulatori. I seguenti Obiettivi affronteranno questa ipotesi in maniera meccanicistica e traslazionale. Nel primo Obiettivo, confronteremo la potenza dei campioni di polvere inalata dalle regioni minerarie in termini di tossicità vascolare sistemica e potenziale infiammatorio sierico. Nel secondo Obiettivo, esamineremo il ruolo di oxLDL e dei recettori immunomodulatori nel guidare l'attivazione e la disfunzione endoteliale derivanti dall'esposizione a PM ricco di metalli. Antagonizzeremo selettivamente la via oxLDL/LOX-1 in vivo e in vitro per valutare gli esiti della disfunzione endoteliale e dell'infiammazione vascolare. Infine, nel terzo Obiettivo modelleremo le esposizioni sottovento in una coorte Navajo per esaminare le associazioni con i marker circolanti di danno endoteliale e il potenziale infiammatorio sierico. Modellizzeremo l'esposizione alla polvere trasportata dal vento e la collegheremo agli esiti dei marcatori di danno infiammatorio/endoteliale (oxLDL, ICAM e VCAM solubili, endotelina-1) e la bioattività sierica da una coorte di 252 membri della Navajo Nation.

Ricerca recente

Una selezione delle nostre pubblicazioni

Tyler CR, Zychowski KE, Sanchez BN, Rivero V, Lucas S, Herbert G, Liu J, Irshad H, McDonald JD, Bleske BE, Campan MJ. La dipendenza dall'area superficiale delle interazioni gas-particella influenza gli esiti polmonari e neuroinfiammatori. Parte Fibra Tossicolo. 13:64, 2016. PMID: 27906023; PMC5131556

Zychowski KE, Sanchez B, Pedrosa RP, Lorenzi-Filho G, Drager LF, Polotsky VY, Campan MJ. Il siero di pazienti con apnea ostruttiva del sonno induce risposte infiammatorie nelle cellule endoteliali dell'arteria coronaria. Aterosclerosi. 254:59-66, 2016. PMID: 27693879; PMC5097675

Harmon ME, Lewis J, Miller C, Hoover J, Ali AS, Shuey C, Cajero M, Lucas S, Pacheco B, Erdei E, Ramone S, Nez T, Gonzales M, Campan MJ. Vicinanza residenziale alle miniere di uranio abbandonate e potenziale infiammatorio del siero nelle comunità Navajo cronicamente esposte. J Esposizione Sci Environ Epidemiol.27:365-371, 2017. PMID: 28120833; PMC5781233

Aragon M, Topper L, Tyler CR, Sanchez BN, Zychowski KE, Young T, Herbert G, Hall P, Erdely A, Eye T, Zeidler-Erdely P, Ottens AK, Campan MJ. La bioattività sierica causata dall'esposizione polmonare ai nanotubi di carbonio a parete multipla induce la neuroinfiammazione attraverso la compromissione della barriera ematoencefalica. Proc Natl Acad Sci USA, 114: E1968-E1976, 2017. PMID: 28223486; PMC5347541 

Zychowski KE, Kodali V, Harmon M, Tyler CR, Sanchez B, Ordonez Suarez Y, Herbert G, Wheeler A, Avasarala S, Cerrato JM, Kunda NK, Muttil P, Shuey C, Brearley A, Ali AM, Lin Y, Shoeb M, Erdely A, Campan MJ. Il particolato respirabile contenente uranile-vanadato derivato da una miniera di uranio esistente mostra una potenziale tossicità cardiopolmonare. Tossico Sci. 164: 101-114, 2018. PMID: 29660078; PMCID: PMC6016706.

Tyler CR, Noor S, Young TL, Rivero V, Sanchez B, Lucas S, Caldwell KK, Milligan ED, Campan MJ. L'invecchiamento aggrava gli esiti neuroinfiammatori indotti dall'esposizione acuta all'ozono. Toxicol Sci.163:123-139, 2018. PMID: 29385576; PMC5920500

Mostovenko E, Young T, Muldoon PP, Bishop L, Canal CG, Vucetic A, Zeidler-Erdely PC, Erdely A, Campan MJ, Ottens AK. Il peptidoma bioattivo circolante guidato dall'esposizione alle nanoparticelle provoca infiammazione sistemica e disfunzione vascolare. Parte Fibra Tossicolo. 16:20, 2019. PMID: 31142334; PMC in corso.