Una scoperta di farmaci antigrasso

Il team scientifico guidato dall'UNM ha scoperto che il loro composto antitumorale combatte anche l'obesità e il diabete

Eric Prossnitz, PhD, e il suo team sperano di aiutare 93 milioni di americani obesi a combattere il loro grasso. In un articolo pubblicato su Science Translational Medicine, hanno riferito che il G-1, un composto antitumorale scoperto alcuni anni fa, riduce il grasso nei topi obesi. Sebbene G-1 sia attualmente in fase 1 di studi clinici per il cancro, Prossnitz e il suo team stanno pianificando studi preclinici per utilizzare G-1 per combattere il grasso nelle persone obese.

L'obesità colpisce il 40% degli adulti negli Stati Uniti, con conseguenti condizioni di salute che includono malattie cardiache, ipertensione, diabete di tipo 2 e alcuni tipi di cancro. Secondo i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie, l'obesità e le sue condizioni correlate superano di gran lunga le altre cause di morte. Gli attuali farmaci per l'obesità non la riducono efficacemente o hanno effetti collaterali indesiderati.

Prossnitz e il suo team hanno studiato GPER, il recettore degli estrogeni accoppiato a proteine ​​G che G-1 attiva, perché il GPER colpisce alcune cellule del cancro al seno. Quando i farmaci per il cancro al seno come il tamoxifene e il fulvestrant bloccano i recettori degli estrogeni nel nucleo di una cellula, attivano anche il GPER, che si trova nelle membrane cellulari. I precedenti studi di Prossnitz hanno mostrato che il GPER può svolgere un ruolo nella resistenza al tamoxifene e farmaci simili, e questo lo ha portato a chiedersi come il G-1 influenzi le cellule non cancerose quando mancano gli estrogeni.

L'estrogeno è considerato un ormone femminile, sebbene gli uomini lo producano a bassi livelli. Il basso livello di estrogeni nelle donne è un segno distintivo della menopausa e le donne in postmenopausa hanno anche tassi più elevati di malattie cardiache, ipertensione, obesità e diabete. Quindi, per capire se il G-1 potrebbe influenzare il metabolismo nelle donne in postmenopausa, Prossnitz e il suo team hanno studiato topi con bassi livelli di estrogeni.

Nei loro studi, topi femmina a basso contenuto di estrogeni hanno guadagnato peso rapidamente, anche con una dieta normale, e sono diventati rapidamente obesi e diabetici. Quando i ricercatori hanno trattato questi topi femmine obesi con G-1, i topi hanno perso peso e il diabete è scomparso. I ricercatori hanno determinato che la perdita di peso non era dovuta al fatto che i topi mangiavano di meno o si muovevano di più; è il risultato di ciò che i loro corpi hanno fatto con le calorie che hanno mangiato. Invece di immagazzinare calorie come grasso, i topi le usavano come carburante.

"Il loro metabolismo è cambiato", dice Prossnitz. "I topi hanno mostrato un aumento del dispendio energetico".

Il team di Prossnitz ha anche studiato topi maschi, che hanno livelli naturalmente bassi di estrogeni. I topi maschi sono stati nutriti con una dieta ricca di grassi, che li ha resi obesi e diabetici, e poi alcuni sono stati trattati con G-1. Sebbene i topi trattati non abbiano perso peso, non hanno nemmeno guadagnato peso aggiuntivo, come i topi non trattati. Ancora più importante, il loro diabete è migliorato.

"Questo risultato suggerisce che G-1 ha effetti separati su obesità e diabete", dice Prossnitz. "I topi maschi trattati con G-1 erano metabolicamente più sani, anche se erano ancora obesi".

Infine, il team ha anche somministrato una dieta ricca di grassi a topi femmine a basso contenuto di estrogeni. Questi topi sono diventati obesi molto rapidamente, ma proprio come le loro sorelle con una normale dieta di topi, hanno perso peso e il loro diabete è migliorato quando sono stati trattati con G-1. Questi risultati, afferma Prossnitz, potrebbero indicare una differenza di sesso negli effetti del farmaco o nel modo in cui il GPER segnala nelle cellule di maschi e femmine.

Per scoprire come il G-1 aumenta il dispendio energetico, il team ha studiato le cellule di grasso bruno, che generano calore invece di immagazzinare le calorie in eccesso come grasso. Quello che hanno scoperto li ha sorpresi: quando trattate con G-1, le cellule consumavano più energia.

"Questo si adatta perfettamente a ciò che abbiamo visto nei topi", afferma Prossnitz, "e suggerisce che il G-1 può ridurre l'obesità prendendo di mira le cellule di grasso bruno che bruciano calorie extra".

In una futura serie di esperimenti, Prossnitz prevede di studiare come i segnali di GPER inducano i cambiamenti cellulari che causano l'utilizzo di più energia. Spera che un giorno, presto, il G-1 possa rivoluzionare il trattamento dei disturbi metabolici. Nel frattempo, lui e il suo team stanno iniziando il lungo percorso verso studi clinici che testeranno la capacità del G-1 di combattere l'obesità e il diabete nelle persone.

-

"Efficacia preclinica dell'agonista selettivo GPER G-1 in modelli murini di obesità e diabete" è stato pubblicato nel numero del 29 gennaio 2020 di Science Translational Medicine. Gli autori sono: Geetanjali Sharma, Chelin Hu, Daniela I. Staquicini, Jonathan L. Brigman, Meilian Liu, Franck Mauvais-Jarvis, Renata Pasqualini, Wadih Arap, Jeffrey B. Arterburn, Helen J. Hathaway e Eric R. Prossnitz.

Eric Prossnitz, PhD, è un illustre Professore e Capo della Divisione di Medicina Molecolare, presso il Dipartimento di Medicina Interna, presso la Facoltà di Medicina dell'Università del New Mexico. È co-direttore del programma di ricerca Cancer Therapeutics presso l'UNM Comprehensive Cancer Center.