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Due persone che guardano una scansione del cervello su un laptop
Di El Gibson

Esplorazione endoteliale

Un ricercatore dell'UNM identifica un nuovo biomarcatore della malattia di Alzheimer in fase iniziale

Il neurologo dell'Università del New Mexico Rawan Tarawneh, MD, ha identificato un biomarcatore unico che potrebbe portare a nuovi test diagnostici per migliorare il rilevamento della malattia di Alzheimer incipiente prima che compaiano i sintomi.

In un articolo pubblicato nel Annali di neurologia clinica e traslazionale nel novembre 2022, Tarawneh e i suoi colleghi hanno identificato una nuova proteina nel liquido cerebrospinale in grado di rilevare in modo affidabile il danno endoteliale (danno alle cellule che rivestono i minuscoli vasi sanguigni nel cervello) nel morbo di Alzheimer. Usando questo biomarcatore, il team di Tarawneh ha scoperto che il danno endoteliale contribuisce in modo importante al deterioramento cognitivo anche nelle prime fasi pre-sintomatiche della malattia.

I risultati offrono un barlume di speranza a più di sei milioni di americani che convivono con l'Alzheimer, inclusi più di 43,000 nuovi messicani di età pari o superiore a 65 anni, poiché potrebbero stimolare ulteriori ricerche sugli interventi farmacologici per prevenire potenzialmente danni all'endotelio cerebrale.

"Tutto questo è nuovo", ha detto Tarawneh, professore associato presso il Dipartimento di Neurologia dell'UNM, che è direttore della Sezione di Neurologia Cognitiva dell'UNM e direttore della Memory & Aging Clinic. "Si tratta di scoperte nuove ed entusiasmanti".

 

Tutto questo è nuovo. Le nostre scoperte sul valore della VE-Cadherin come marcatore di danno endoteliale nei pazienti con malattia di Alzheimer sono nuove ed entusiasmanti
- Rawan Tarawneh, MD

Nello studio di 700 partecipanti cognitivamente normali che avevano prove di biomarcatori della malattia di Alzheimer, Tarawneh è stato affiancato da ricercatori dell'UNM e del Knight Alzheimer's Disease Research Center (ADRC) della Washington University di St. Louis, tra cui il direttore del Genomics Core Carlos Cruchaga, PhD. I partecipanti allo studio, che erano stati arruolati presso il Knight Washington ADRC, erano stati tutti sottoposti a dettagliate scansioni cliniche, cognitive, MRI e PET e valutazioni dei biomarcatori che includevano la misurazione di un nuovo marcatore di danno endoteliale chiamato caderina vascolare-endoteliale (VEC).

Il team di ricerca ha scoperto che, rispetto ai controlli, i loro livelli di VEC nel liquido cerebrospinale erano elevati anche negli stadi dell'Alzheimer, prima dell'inizio della perdita di memoria. Se combinati con i biomarcatori di Alzheimer consolidati, come l'amiloide e la tau, i livelli di VEC nel liquido cerebrospinale hanno migliorato la capacità di questi marcatori di rilevare la patologia precoce dell'Alzheimer.

"Il nostro studio suggerisce che il danno endoteliale gioca un ruolo importante molto presto nel corso dell'Alzheimer ed è direttamente collegato alla memoria, alle funzioni cognitive e alla plasticità sinaptica", ha detto Tarawneh.

Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che i livelli di VEC erano correlati con gli esiti cognitivi in ​​misura simile a quelli dell'amiloide e della tau in queste prime fasi precliniche, anche quando si aggiustavano per le misure di imaging della malattia dei piccoli vasi.

“Abbiamo scoperto che potevamo misurare in modo affidabile il danno endoteliale nel cervello dei pazienti con malattia di Alzheimer e che il danno endoteliale è effettivamente correlato con gli esiti cognitivi, in misura simile all'amiloide e alla tau. Abbiamo anche identificato diversi percorsi attraverso i quali l'endotelio influenza la memoria e l'apprendimento indipendentemente dall'amiloide e dalla tau", ha detto. "Quindi, questo sta dimostrando che, sì, l'endotelio - il rivestimento dei vasi sanguigni - ha una correlazione diretta con il deterioramento cognitivo".

Per anni, i ricercatori si sono concentrati sui cambiamenti osservati nel tessuto cerebrale al microscopio che includono la proteina beta-amiloide e un'altra proteina, chiamata tau.

Il beta-amiloide è una proteina presente in natura che, nei malati di Alzheimer, si aggrega a livelli anormali per formare placche che si raccolgono tra i neuroni e interrompono la funzione cellulare. Tau è una proteina che si raccoglie all'interno dei neuroni. Nella malattia di Alzheimer, la tau si stacca dai microtubuli che fungono da supporti strutturali per i neuroni e si attacca ad altre molecole di tau, formando densi grovigli.

I ricercatori stanno ancora cercando di determinare quali di questi cambiamenti potrebbero causare l'Alzheimer e quali potrebbero essere il risultato della malattia.

Per molto tempo, il danno endoteliale è stato considerato secondario alla tossicità dell'amiloide e della tau. Tuttavia, studi recenti hanno iniziato a far luce sull'importanza dell'endotelio e di altri costituenti vascolari nell'innescare la cascata di eventi che portano alla malattia di Alzheimer.

La ricerca suggerisce che non solo i livelli tossici di amiloide e gli accumuli anomali di tau causano lesioni endoteliali, ma che è vero anche il contrario: un aumento dei livelli di amiloide e tau potrebbe essere dovuto a lesioni endoteliali.

"Ora stiamo vedendo che forse il danno endoteliale potrebbe essere l'evento scatenante", ha detto Tarawneh, "e quindi l'amiloide e la tau sono secondarie a questo".

Tarawneh ipotizza che si verifichi una qualche forma di insufficienza microcircolatoria che inizia nei capillari, dove le cellule endoteliali sono danneggiate.

“Una volta che l'endotelio è danneggiato, provoca l'aggregazione di amiloide e tau. E poi l'amiloide e la tau causano ulteriori danni endoteliali perché sono tossici", ha detto. "È un circolo vizioso".

All'inizio degli anni 2000, alla nonna di Tarawneh fu diagnosticata la malattia di Alzheimer. Tarawneh è stato scoraggiato dalla mancanza di ricerca nel campo ed è stato quindi spinto a perseguire una carriera in neurologia e imparare cosa succede al cervello nella malattia di Alzheimer.

"Anche adesso, abbiamo pochissime opzioni che possiamo offrire ai nostri pazienti", ha detto. “È un'esperienza terribile vivere personalmente quando vedi qualcuno che ami che non è in grado di riconoscerti. È una situazione straziante”.

Guardando al futuro, Tarawneh ha affermato di voler fare ulteriori ricerche per capire come l'endotelio sia coinvolto nell'Alzheimer. Questo lavoro potrebbe stimolare ulteriori ricerche per l'intervento farmacologico nella prevenzione e/o nella guarigione del danno endoteliale, ha affermato.

"Forse prendere di mira sarebbe un modo per curare la malattia", ha detto Tarawneh. "È una nuova strada per la scoperta di farmaci".

Nel 2020, il National Institutes of Health ha emesso una sovvenzione triennale di 3.1 milioni di dollari all'UNM per istituire un ADRC esplorativo.

Tarawneh prevede di portare avanti questa ricerca attraverso l'UNM ADRC e il finanziamento che ha ricevuto dalla Grand Challenges Initiative del presidente dell'UNM Garnett S. Stokes.

"Il mio obiettivo è reclutare sempre più partecipanti all'UNM e ottenere da loro campioni di liquido cerebrospinale e sangue in modo da poter convalidare questi risultati e anche espandere il nostro lavoro precedente", ha affermato.

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