Risolvere un puzzle
I ricercatori dell'UNM individuano le cause alla radice della devastante malattia genetica
Complesso della sclerosi tuberosa (TSC) affligge fino a due milioni di persone in tutto il mondo, colpendo più organi, inclusi polmoni, cervello, pelle e reni. In circa l'80% dei casi, provoca la formazione di cisti e tumori benigni nel rene, con conseguente insufficienza renale.
È noto che la malattia è scatenata da mutazioni genetiche, ma fino ad ora non si è capito bene come queste mutazioni portino alla formazione di cisti renali.
Il nefrologo Manoocher Soleimani, MD, professore presso il Dipartimento di Medicina Interna dell'Università del New Mexico, ha guidato un team che ha risolto il puzzle e ha indicato la strada verso potenziali trattamenti per questa condizione devastante.
In un articolo pubblicato questa settimana su Atti della National Academy of Sciences, Soleimani e i suoi colleghi riferiscono che la colpa è dei cambiamenti inaspettati nella composizione e nella funzione delle cellule che rivestono i dotti collettori che incanalano il fluido dal rene nel tratto urinario.
"I reni formano cisti in questa malattia, che continuano ad espandersi e a diventare sempre più grandi", afferma Soleimani. "Non esiste un buon trattamento."
Una classe di farmaci chiamati inibitori di mTOR può ridurre le cisti in circa la metà dei pazienti trattati, ma l'altra metà non risponde, dice. E se i trattamenti vengono interrotti, le cisti ricrescono, portando infine all'insufficienza renale.
Nell'esplorare il modo in cui le mutazioni causano la formazione e la crescita delle cisti, Soleimani e i colleghi dell'UNM, dell'Albuquerque Veterans Affairs Medical Center, dell'Università di Harvard, dell'Università di Cincinnati e dell'Università del Tennessee si sono concentrati sui due tipi di cellule nei dotti collettori: le cellule principali e cellule intercalate. In un rene sano, le cellule principali sono responsabili del trasporto dei fluidi, mentre le cellule intercalate secernono acido.
Utilizzando un ceppo "knockout" di topi allevati appositamente, il team di Soleimani ha simulato gli effetti della mutazione del gene TSC nelle cellule principali ed ha esaminato le cisti che si sono formate nei reni.
"Pensavamo che le cellule che rivestono le cisti sarebbero state le principali", afferma Soleimani. “Ci sbagliavamo completamente! Il novantacinque percento delle cellule che rivestono le cisti erano costituite da cellule intercalate. Questo è stato completamente inaspettato e non è mai stato segnalato”.
Ancora più strano, mentre le cisti germogliavano e crescevano in sacche piene di liquido, le cellule intercalate geneticamente normali iniziarono a comportarsi in modo diverso, espellendo fluido e acido. "Erano geneticamente normali ma funzionavano in modo anomalo", dice Soleimani.
Esaminando più in profondità il problema, il team ha progettato topi "doppio knock-out" privi sia della mutazione originale che causa la cisti, sia di un gene chiave che guida la secrezione di acido nei dotti collettori. "Abbiamo scoperto, con nostra piacevole sorpresa, che le dimensioni e il numero delle cisti sono diminuiti dall'85 al 90 percento in un modello di topo a doppio knock-out e sono stati completamente prevenuti in un altro modello a doppio knock-out", afferma.
Concentrarsi sul gene che secerne acido "apre nuove strade" per potenziali trattamenti, afferma Soleimani, perché i farmaci esistenti approvati dalla FDA sono noti per sopprimere la sua funzione.
Soleimani, che fornisce anche cure cliniche presso il VA Medical Center e l'UNM Hospital, ha recentemente ricevuto finanziamenti dal Dipartimento degli affari dei veterani degli Stati Uniti per ulteriori ricerche sulle cisti renali nella TSC.
"Stiamo proponendo di provare a manipolare l'attività di queste molecole usando i farmaci", dice. "Prima lo faremo sui topi, ma ci stiamo mettendo in contatto con medici che si prendono cura dei pazienti con TSC, e poi ci muoveremo per provare questi farmaci negli esseri umani".