Mutatori di forma molecolare

Il team UNM scopre che le proteine ​​possono passare dalla lettura del DNA alla riparazione, indicando la strada verso nuovi trattamenti contro il cancro

Risiedere all'interno di ciascuna delle nostre cellule, il nostro DNA si comporta come un libro di ricette per produrre proteine. Ma se una ricetta è sbagliata, cosa fa una cellula?

Peng Mao, PhD, e il suo team hanno scoperto un'intricata serie di eventi che le cellule usano per riparare il nostro DNA mentre vengono lette le ricette. Il team ha pubblicato il proprio studio nell'edizione online del 20 luglio del Atti della National Academy of Sciences. Le loro scoperte potrebbero portare a migliori trattamenti contro il cancro.

Mao, un assistente professore presso la Divisione di Medicina Molecolare dell'UNM, spiega che ciascuna delle nostre cellule ha proteine ​​che le consentono di svolgere i suoi compiti. Il DNA codifica le ricette per tutte queste proteine ​​nei pioli della sua struttura a scala.

Ma, dice Mao, “il DNA non è così stabile come si pensava originariamente. Può essere danneggiato, in altre parole modificato chimicamente”.

Le cellule utilizzano diversi metodi per riparare i danni. Mao e il suo team, che comprende scienziati dell'UNM e del suo ex laboratorio alla Washington State University, hanno studiato uno di questi metodi, chiamato riparazione del DNA accoppiata alla trascrizione.

La trascrizione è il primo passo di un processo che le cellule utilizzano per tradurre il codice del DNA in proteine. All'interno del minuscolo spazio di un nucleo cellulare, il DNA si avvolge in modo intricato su se stesso. Per creare una proteina, la cellula deve svelare e separare la sezione di DNA che contiene la sequenza genica, la ricetta, per quella proteina.

Nella trascrizione, un gruppo di proteine ​​chiamate RNA polimerasi viaggia lungo il DNA disfatto e separato, decodificando i geni e costruendo molecole corrispondenti chiamate RNA messaggero. L'RNA messaggero quindi viaggia verso le strutture che producono proteine ​​della cellula.

Durante la trascrizione, l'RNA polimerasi si fermerà se incontra una sezione danneggiata del DNA. "[È] come un treno che si muove sui binari", dice Mao. "Se hai un danno, questo bloccherà il movimento del treno."

Il team di Mao ha scoperto una sequenza coreografica di eventi cellulari che ripara il danno genetico per far ripartire il treno della RNA polimerasi.

Una proteina chiamata CSB va alla RNA polimerasi ferma e si lega ad essa, rimuovendo una coppia di proteine ​​chiamate SPT4/SPT5. Queste proteine, quando legate alla RNA polimerasi, la aiutano a muoversi lungo il DNA durante la normale trascrizione genica. Quando vengono rimossi, l'RNA polimerasi si ferma.

Il rilascio di SPT4/SPT5 cambia la forma della RNA polimerasi, consentendo alle proteine ​​di riparazione del DNA di legarsi ad essa. Con le proteine ​​di riparazione del DNA, l'RNA polimerasi passa dalla trascrizione alla riparazione. Una volta fissato il DNA, l'RNA polimerasi può riprendere la sua trascrizione.

Mao è attento a sottolineare che gli scienziati non sanno ancora come l'RNA polimerasi cambia dalla modalità di riparazione genica alla modalità di trascrizione. Questa è un'area che lui e il suo team vorrebbero studiare. Ma sapere di più su questa danza di proteine ​​cellulari, dice Mao, può aiutare a rendere più potente il nostro arsenale di farmaci antitumorali esistenti.

Mao spiega che inibendo la riparazione del DNA accoppiata alla trascrizione, è possibile sensibilizzare le cellule tumorali alla chemioterapia e alla radioterapia, che agiscono inducendo grandi quantità di danni genici tossici.

"Se disponi di robusti meccanismi di riparazione accoppiati alla trascrizione e anche di altri percorsi di riparazione del DNA", afferma Mao. "Ciò darà alle cellule tumorali un vantaggio per sopravvivere". Quindi impedire alle cellule tumorali di utilizzare la riparazione del DNA accoppiato alla trascrizione potrebbe renderle più suscettibili ai farmaci e alle radiazioni.

Mao dice che capire come diverse proteine ​​aiutano o ostacolano questo processo di riparazione del DNA aiuterà a controllare come le cellule tumorali rispondono alla chemioterapia e alla radioterapia.

"Siamo piuttosto eccitati", dice Mao della scoperta della sua squadra. “Questo ci incoraggia molto. Ci sono ancora molte domande senza risposta, anche in questo specifico percorso”.

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Peng Mao, PhD, è un assistente professore presso il Dipartimento di Medicina Interna, Divisione di Medicina Molecolare, presso la Scuola di Medicina dell'Università del New Mexico.

"Ruolo dell'intero genoma di Rad26 nella promozione della riparazione per escissione di nucleotidi accoppiati alla trascrizione nella cromatina del lievito” è stato pubblicato il 20 luglio 2020, edizione online degli Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze. Questo lavoro è una collaborazione tra la School of Molecular Biosciences e il Center for Reproductive Biology della Washington State University e il Department of Internal Medicine, Program in Cellular and Molecular Oncology, presso l'University of New Mexico Comprehensive Cancer Center. Gli autori sono: Mingrui Duan, PhD; Kathiresan Selvam, PhD; John J. Wyrick, PhD; e Peng Mao, PhD.

Il National Cancer Institute of the National Institutes of Health ha sostenuto la ricerca riportata in questa pubblicazione con il numero di premio P30CA118100, Principal Investigator: Cheryl Willman, MD. Il contenuto è di esclusiva responsabilità degli autori e non rappresenta necessariamente le opinioni ufficiali del National Institutes of Health.