Il laboratorio Endicott

Studiamo i meccanismi biologici attraverso i quali le varianti genetiche rare conferiscono resistenza alle malattie associate all'invecchiamento, tra cui cancro, obesità/diabete, steatosi epatica e sarcopenia. Il nostro obiettivo è sfruttare queste conoscenze per sviluppare interventi sicuri e scalabili che ne riproducano i benefici.

Attualmente ci stiamo concentrando su due mutazioni con perdita di funzione benefiche ( ghr e gdf8 ).

1. GHR . Medici, scienziati e organi di informazione sono rimasti perplessi dalla recente scoperta che i rari individui affetti da sindrome di Laron ( mutazione con perdita di funzione del gene ghr ) non sviluppano quasi mai tumori spontanei, nonostante i tassi di incidenza del cancro siano normali nei loro parenti di secondo grado (come i cugini), che vivono in condizioni ambientali simili. Ciò dimostra in modo inequivocabile che la sindrome di Laron costituisce una base genetica per la resistenza allo sviluppo del cancro negli esseri umani, ma i meccanismi cellulari che portano a tale resistenza nelle persone con sindrome di Laron non sono noti. I pazienti affetti da sindrome di Laron presentano nanismo resistente all'ormone della crescita (GH), oltre alla resistenza al cancro. Questi fenotipi si rispecchiano nei topi knock-out (KO) per il gene ghr (il modello murino standard per la sindrome di Laron), che presentano una riduzione del 50% delle dimensioni corporee da adulti, bassi tassi di incidenza del cancro, una migliore sensibilità all'insulina e un'estensione della durata della vita di circa il 20%, rispetto ai loro fratelli di cucciolata normali. Questi risultati sollevano la questione chiave: a valle della perdita di GHR, quali sono i cambiamenti cellulari e subcellulari che riducono la probabilità di trasformazione oncogenica?

Nel nostro recente lavoro, abbiamo scoperto che tre tipi di ceppi di topi longevi e resistenti al cancro (tra cui topi KO per il gene ghr , mutanti pou1f1 e topi con sovraespressione di PTEN) presentano un'attivazione costitutiva di un meccanismo di riciclo proteico altamente selettivo, chiamato autofagia mediata da chaperoni (CMA). La CMA degrada, e quindi regola l'abbondanza di, diverse proteine ​​oncogeniche, tra cui CIP2A12, MDM213, la proteina mutante TP5314, TPT115 e HK216.

Noi (e altri) abbiamo scoperto che la CMA degrada selettivamente un sottoinsieme del proteoma per downregolare processi anabolici fondamentali, come la glicolisi, la lipogenesi de novo, la traduzione e la produzione di acetil-CoA citoplasmatico, e che queste vie metaboliche sono downregolate nel fegato dei topi ghr KO.

Abbiamo sfruttato un programma di ricerca multidisciplinare, utilizzando una combinazione di proteomica quantitativa, biochimica, microscopia, biologia cellulare e studi sui topi per affrontare questioni fondamentali relative all'autofagia mediata da chaperoni (CMA):

1. Come viene regolata la CMA a livello endocrino, cellulare e subcellulare?
2. Quali sono i bersagli del CMA e in che modo la loro degradazione influisce sul metabolismo, sulla salute e sulla longevità?

2. GDF8 (Miostatina) . La miostatina (simbolo genico MSTN) è un ormone circolante che inibisce la divisione e l'autorinnovamento delle cellule satellite (cellule staminali muscolari). Pertanto, la miostatina limita negativamente le dimensioni, la forza e la rigenerazione muscolare dopo l'esercizio. La miostatina è un ligando secreto della famiglia TGFβ e svolge funzioni sia paracrine che endocrine. Gli individui con rare mutazioni ereditarie con perdita di funzione nel gene MSTN sono insolitamente muscolosi e forti, anche in età infantile, e non mostrano fenotipi deleteri di rilievo. Le persone portatrici di un polimorfismo a singolo nucleotide nel gene MSTN sono rappresentate in modo sproporzionato in alcuni sport professionistici basati sulla forza. I topi eterozigoti knockout per MSTN presentano un volume muscolare maggiore, una forza aumentata e vivono il 15% più a lungo rispetto ai controlli normali. Gli individui omozigoti knockout hanno una durata di vita normale, ma mostrano segni di miglioramento della qualità della vita in età avanzata, come una migliore funzionalità cardiaca, una riduzione della fibrosi nel miocardio, un aumento della densità minerale ossea e una riduzione dei livelli circolanti di insulina e glucosio.

Abbiamo inventato una particella simil-virale (VLP) che presenta epitopi MSTN unici ad alta valenza. Questa VLP induce una risposta immunogenica contro la proteina MSTN a lunghezza intera in topi geneticamente normali di entrambi i sessi, aumenta il volume muscolare, migliora la forza di presa e riduce la massa grassa. Brevetto statunitense in corso di registrazione.