Il focus del mio laboratorio è sui meccanismi molecolari che giocano un ruolo importante nella patogenesi e nello sviluppo di diversi fenotipi di retinopatia diabetica umana. Combinando studi di sequenziamento dell'intero esoma e analisi fenotipiche ben armonizzate dei pazienti e controlli appropriati, stiamo studiando una malattia complessa come la retinopatia diabetica. Utilizzando colture cellulari e modelli animali, intendiamo sviluppare percorsi e reti di regolazione genica da parte dei tipi di cellule retiniche, vascolari e non, che porteranno a nuove strategie terapeutiche per il trattamento della retinopatia diabetica. Il nostro obiettivo è identificare nuove varianti genetiche e proteine per comprendere i meccanismi genetici della retinopatia diabetica e aiutare nello sviluppo di nuovi biomarcatori, terapie migliorate e medicina di precisione.
La durata del diabete è il predittore più forte per la progressione della retinopatia diabetica (DR), tuttavia alcuni diabetici non sviluppano affatto una DR o una DR molto lieve nonostante una lunga durata del diabete. Allo stesso modo, non tutti i diabetici sviluppano il fenotipo dannoso per la vista dell'edema maculare diabetico (DME) o della retinopatia diabetica proliferativa (PDR). Inoltre, la risposta ai farmaci anti-VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare) nel DME è variabile con solo il 30-40% dei pazienti ("buoni responder") che rispondono bene al trattamento. La variabilità nel fenotipo della DR e nella risposta al trattamento anti-VEGF nel DME suggerisce un ruolo potenziale per i fattori genetici. Ad oggi, gli studi genetici – analisi di linkage, gene candidato e associazione genome-wide (GWAS) – e studi non genetici sulla DR hanno avuto un successo limitato. Utilizzando una strategia fenotipica ben definita e clinicamente supportata, stiamo attualmente conducendo lo studio DRGen per comprendere meglio il ruolo delle varianti genetiche rare nella progressione o protezione della DR e nella risposta anti-VEGF nel DME. I nostri collaboratori sono il Joslin Diabetes Center di Harvard e l'Indian Health Services (IHS) di Albuquerque. Stiamo utilizzando l'intero sequenziamento dell'esoma (WES) per ricercare sistematicamente le intere regioni codificanti del genoma umano per rilevare geni e varianti di suscettibilità DR che non possono essere identificati attraverso GWAS convenzionali o analisi di linkage.
Uno dei segni distintivi della retinopatia diabetica precoce è la rottura della barriera emato-retinica, vale a dire la perdita di periciti nella retina umana. Negli animali diabetici da esperimento, il "dropout" dei periciti sembra includere il nuovo meccanismo di distacco e migrazione dei periciti che può essere un precursore della perdita di periciti osservata nella retina diabetica. La "disfunzione dei periciti" nelle prime fasi della retinopatia diabetica provoca la modifica dell'interazione fisica delle cellule endoteliali e dei periciti e la capacità dei periciti di regolare la barriera di permeabilità endoteliale. Oltre ai ruoli definiti di PDGF, TGF-β e angiopoietine nel supportare le interazioni pericito-endoteliale, fattori aggiuntivi possono svolgere ruoli importanti che potrebbero essere alterati nelle malattie che colpiscono la retina. Attualmente, stiamo esaminando il profilo trascrittomico di periciti e cellule endoteliali isolati da animali diabetici. Il nostro lavoro di trascrittomica dell'RNA ha fornito informazioni sul ruolo dei geni rilevanti nei periciti nella regolazione dell'interazione e della funzione delle cellule vascolari nella retinopatia diabetica. Questo lavoro ci aiuterà a sviluppare strategie terapeutiche migliorate per i pazienti con edema maculare diabetico potenzialmente letale.
Il nostro recente lavoro ha esplorato come l'infiammazione giochi un ruolo molto importante nell'alterazione della barriera emato-retinica nella retinopatia diabetica. La cascata infiammatoria inizia con il traffico di monociti nella retina e l'attivazione della microglia nel diabete. Le chemochine (come CCl2, CCL5) sono attori vitali in questa cascata, poiché i loro livelli sono significativamente elevati nella retinopatia diabetica precoce. Utilizzando topi knock-out e approcci farmacologici, abbiamo stabilito la strategia degli inibitori delle chemochine nel prevenire l'aumento della perdita vascolare retinica come osservato nel diabete precoce. Abbiamo inoltre scoperto che la catepsina D è un potenziale mediatore nell'aumento della permeabilità endoteliale retinica. Inoltre, il nostro team ha enfatizzato per la prima volta il ruolo dell'angiopoietina-2 (Ang-2) nell'alterazione del BRB e la sua interazione con le chemochine. Sulla base del nostro lavoro di ricerca, sono attualmente in corso diversi studi clinici mirati alla via Ang-2 in pazienti con edema maculare diabetico e degenerazione maculare.
Il mio lavoro precedente ha affrontato il ruolo delle proteinasi come le metalloproteinasi di matrice (MMP) e l'urochinasi nell'angiogenesi retinica e coroidale. Abbiamo stabilito per la prima volta il ruolo di questi enzimi nella migrazione cellulare durante il processo di angiogenesi nella retina. Abbiamo anche trovato nuove strategie terapeutiche utilizzando inibitori specifici di MMP e urochinasi che potrebbero sopprimere con successo l'angiogenesi retinica in modelli animali. Abbiamo ulteriormente esplorato il ruolo delle proteinasi nell'alterazione della barriera emato-retinica nella retinopatia diabetica. Questi enzimi erano significativamente elevati nei tessuti retinici nel diabete, come mostrato nei modelli animali. Il nostro lavoro ha mostrato per la prima volta che questi enzimi svolgono un ruolo significativo nel degradare le giunzioni cellula-cellula nei vasi retinici nel diabete. Questo lavoro ha enfatizzato lo sviluppo di inibitori della proteinasi nel trattamento dell'angiogenesi retinica e nella prevenzione dell'aumento della permeabilità vascolare retinica e l'uso di questi farmaci come potenziale nuova classe di inibitori in aggiunta ai convenzionali agenti anti-VEGF nella retinopatia diabetica.
In qualità di investigatore clinico, sono stato coinvolto nella partecipazione a studi clinici come EDIC (Epidemiologia dell'intervento e delle complicanze del diabete), analizzando i suoi risultati e coinvolto nella scrittura dei risultati dello studio come membro del Comitato di scrittura di EDIC. Questo lavoro ha dimostrato con enfasi l'importanza di uno stretto controllo della glicemia nel rallentare la progressione della retinopatia diabetica. La terapia insulinica intensiva riduce il rischio a lungo termine di chirurgia oculare nei pazienti con diabete di tipo 1. Abbiamo anche partecipato a molti studi clinici con approcci farmacologici nella retinopatia diabetica (READ-2, RIDE/RISE, DRCR Protocol T, BOULEVARD, YOSEMITE).
Uno studio per valutare l'efficacia e la sicurezza di Faricimab (RO6867461) nei partecipanti con edema maculare diabetico
Obbiettivo: Questo studio valuterà l'efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di faricimab somministrato a intervalli di 8 settimane o come specificato nel protocollo dopo l'inizio del trattamento, rispetto ad aflibercept una volta ogni 8 settimane (Q8W), in partecipanti con edema maculare diabetico (DME).
Sponsor: Hoffmann-La Roche
Investigatore principale: Arup Das, MD, PhD
Coordinatore clinico: Marija Zimkute
Effetti a lungo termine di semaglutide sulla retinopatia diabetica in soggetti con diabete di tipo 2.
Obbiettivo: L'obiettivo è valutare gli effetti a lungo termine del trattamento con semaglutide rispetto al placebo, entrambi aggiunti allo standard di cura, sullo sviluppo e la progressione della retinopatia diabetica in soggetti con diabete di tipo 2.
Sponsor: Novo Nordisk
Investigatore: Arup Das, MD, PhD; Investigatore principale: Mark Burge, MD
Coordinatore clinico: Marija Zimkute
Studio di estensione per il sistema di somministrazione del porto con Ranibizumab.
Obbiettivo: Questo studio valuterà la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine del Port Delivery System (PDS) con ranibizumab 100 mg/mL con ricariche somministrate ogni 24 settimane (Q24W) per circa 144 settimane in partecipanti con degenerazione maculare legata all'età neovascolare (nAMD) che hanno completato lo Studio di Fase II GX28228 o lo Studio di Fase III GR40548.
Sponsor: Hoffmann-La Roche
Investigatore primario: Bryan Angle, medico
Coordinatore clinico: Marija Zimkute
Studio sui risultati del programma di prevenzione del diabete
Obbiettivo: Uno studio clinico multicentrico che esamina l'efficacia di un intervento intensivo sullo stile di vita o della metformina per prevenire o ritardare lo sviluppo del diabete di tipo 2 in una popolazione selezionata per essere ad alto rischio a causa della presenza di ridotta tolleranza al glucosio.
Sponsor: National Institutes of Health (NIH)
Investigatore: Arup Das, MD, PhD; Investigatore primario: David Schade, MD
Coordinatore clinico: Janene Canady, Marina Militare
Epidemiologia degli interventi e delle complicanze del diabete
Obbiettivo: Questo è lo studio nazionale di follow-up a lungo termine dello stesso gruppo studiato nel Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). I volontari in questo studio hanno il diabete di tipo 1. EDIC segue questi partecipanti per scoprire se la terapia intensiva fornisce una riduzione del rischio di retinopatia, nefropatia e neuropatia.
Sponsor: Istituti Nazionali di Sanità (NIH); Istituto Nazionale di Diabete e Malattie Digestive e Renali (NIDDK)
Investigatore principale: David Schade, medico
Investigatore: Arup Das, MD, PhD
Coordinatore clinico: Janene Canady, Marina Militare