Progetto 3. RNA circolari che sono alla base della disregolazione neuroimmunitaria e dei deficit cognitivi derivanti dall'esposizione prenatale all'alcol

Le prove emergenti da studi sia preclinici che clinici supportano il fatto che la vulnerabilità biologica alla disfunzione cronica del sistema nervoso centrale (SNC) nelle popolazioni FASD è guidata da interazioni aberranti tra SNC e sistema immunitario, rendendole particolarmente suscettibili allo sviluppo di disabilità cognitive durante il periodo dell'adolescenza, che spesso si manifestano dopo sfide secondarie come stress o sfide immunitarie. Mentre il meccanismo sottostante dei deficit cognitivi adolescenziali derivanti dall'esposizione prenatale all'alcol (PAE) è sconosciuto, la ricerca proposta identificherà se gli RNA circolari non codificanti sono alla base di percorsi di segnalazione immunitaria infiammatoria SNC sensibilizzati, potenzialmente inclusivi di fattori associati a TLR4 da PAE che portano a deficit cognitivi. L'esplorazione di questi nuovi target molecolari nei modelli preclinici, insieme allo sfruttamento dei dati clinici di bambini adolescenti con FASD, fornirà una base per sviluppare futuri target terapeutici per trattare i deficit cognitivi adolescenziali e identificare biomarcatori della disfunzione cognitiva adolescenziale per un intervento precoce per mitigare l'impatto che PAE esercita sulla funzione cognitiva.

RNA circolari e fattori immunitari negli adolescenti

• Studio dei circRNA e dei fattori immunitari associati nel cervello e nel sangue dei topi adolescenti.
• Estensione dello studio a campioni di saliva o di sangue di adolescenti affetti da FASD.
• Concentrandosi sull'azione del recettore immunitario toll-like 4 (TLR4) e sul suo ruolo nei deficit cognitivi innescati da fattori di stress.

Impatto cognitivo dello stress e attivazione immunitaria

• Valutazione dei deficit di memoria visuospaziale indotti dall'isolamento acuto o dall'attivazione immunitaria diretta.
• Caratterizzazione di molteplici regioni del cervello, tra cui la corteccia prefrontale e il talamo.

Ipotesi e obiettivi

• Ipotizzando che gli RNA circolari potrebbero fungere da regolatori e biomarcatori della disregolazione immunitaria cerebrale dovuta all'esposizione prenatale all'alcol.
• Valutazione dell'impatto dell'esposizione prenatale all'alcol sugli RNA circolari associati a mRNA e proteine ​​correlati a TLR4 nel sangue e nel cervello di topi adolescenti e nella saliva e nel sangue di adolescenti umani durante compiti cognitivi e valutazioni magnetoencefalografiche.

Correlazione tra specie e tra componenti

• Integrare altri progetti valutando la funzione cognitiva nella prima e media adolescenza, prevedendo deficit nelle fasi successive.
• Correlazione delle analisi di RNA circolare, mRNA e proteine ​​nei topi adolescenti con i dati provenienti da topi giovani adulti e adolescenti umani.
• Identificazione di potenziali biomarcatori per FASD collegando i nuovi RNA circolari identificati con fattori immunitari mRNA/proteine ​​e funzione cognitiva