Obiettivo specifico 1: Stabilire la sensibilità psichiatrica di esplorare/sfruttare il processo decisionale nei pazienti con trauma cranico. Si ipotizza che i pazienti con trauma cranico con impulsività dimostreranno risposte eccessivamente esplorative e i pazienti con compulsività dimostreranno risposte eccessivamente esplorative, rispetto ai modelli Markov Decision Process (MDP).
Obiettivo specifico 2: Chiarire le neuropatologie alla base del disadattivo esplorare/sfruttare il processo decisionale nel trauma cranico. Si ipotizza che i dati s e FMRI convergeranno per suggerire che le neuropatologie AMY-VS-PFC sono alla base del processo decisionale disadattivo sintomi neuropsichiatrici associati nel trauma cranico
Obiettivo specifico 3: Generare modelli per supportare la progettazione del protocollo di stimolazione cerebrale razionale. I dati dell'obiettivo 2 saranno utilizzati per vincolare i modelli computazionali allo sviluppo di protocolli di stimolazione a corrente continua transcranica ad alta definizione (HD-tDCS) per massimizzare il flusso di corrente verso i bersagli anatomici. Il protocollo ottimizzato sarà quindi valutato come metodo per modulare il processo decisionale esplora/sfrutta nei controlli sani e nei pazienti con trauma cranico nel futuro progetto affiliato a CBRR.
Obiettivo specifico 1: Il verificarsi di depolarizzazione a diffusione corticale (CSD) o tipi specifici di CSD è associato a un peggioramento degli esiti neurologici o radiografici dopo una lesione cerebrale acuta?
Obiettivo specifico 2: La CSD può essere rilevata utilizzando tecniche non invasive o minimamente invasive?
Obiettivo specifico 3: Qual è l'effetto di altre variabili sistemiche e locali sull'insorgenza e sul tipo di CSD?
Obiettivo specifico 4: Qual è il metodo più accurato per definire e valutare il CSD?
Ipotesi: Santicipando depolarizzazioni (Gli SD) sono un meccanismo fondamentale alla base del comportamento acuto e del periodo di vulnerabilità che segue una commozione cerebrale.
Obiettivo specifico 1: Testare l'ipotesi che la diffusione della depolarizzazione (SD) contribuisca al comportamento acuto post-colpo. Le commozioni cerebrali adolescenziali sono fonte di seria preoccupazione e sono confuse dal cervello in via di sviluppo. Le commozioni cerebrali (o lievi lesioni cerebrali traumatiche) sono spesso descritte dai sintomi acuti di disfunzioni neurologiche che includono mal di testa, vertigini, nausea, disorientamento e/o deficit cognitivi ma non richiedono la perdita di coscienza. Le attuali linee guida per la diagnosi e il recupero di una commozione cerebrale si basano su questi sintomi transitori. In genere i sintomi si risolvono entro poche ore o giorni, ma circa il 20-30% degli individui ha sintomi che possono persistere per settimane o mesi. Gli adolescenti in genere impiegano più tempo per riprendersi. Tuttavia, i meccanismi alla base dei sintomi acuti e della vulnerabilità di un secondo colpo sono poco conosciuti. Questa è una lacuna critica da colmare perché c'è una chiara mancanza di trattamenti efficaci per le commozioni cerebrali durante la fase acuta per promuovere il recupero e la riparazione del cervello.
Obiettivo specifico 2: Testare l'ipotesi che la fase di lesione acuta sia associata ad un periodo di vulnerabilità ad un secondo colpo. Le commozioni cerebrali ripetute sono state associate ad alterazioni comportamentali persistenti, gravi deficit cognitivi e sono state collegate a patologie cerebrali associate a encefalopatia traumatica cronica (CTE). I sintomi post-lesione sono spesso peggiori e persistono più a lungo negli individui con una storia di una precedente commozione cerebrale. Le alterazioni del flusso sanguigno cerebrale (CBF) e la disfunzione metabolica sono state a lungo associate a commozioni cerebrali. Si presume clinicamente che questo periodo di CBF interrotto e disfunzione metabolica sia associato a una maggiore vulnerabilità a un secondo colpo.
Obiettivo a lungo termine: Aiutare a sviluppare strategie e trattamenti per migliorare il recupero del cervello in seguito a lievi lesioni cerebrali. L'obiettivo è identificare i meccanismi alla base della disfunzione neurologica e il periodo di vulnerabilità che segue una lesione nei topi adolescenti. Noi e altri abbiamo recentemente fornito prove iniziali entusiasmanti che grandi onde di depolarizzazione corticale che si propagano lentamente sono avviate da una lesione cranica chiusa e sono responsabili di una riduzione prolungata del CBF (~ 90 min). Il ruolo delle SD nei sintomi simili a una commozione cerebrale e la vulnerabilità a un secondo colpo sono attualmente sconosciuti. La logica per gli studi proposti è che le conoscenze acquisite qui forniranno una base per nuovi approcci per indirizzare le note conseguenze delle SD per promuovere il recupero del cervello e limitare le sequele a lungo termine delle commozioni cerebrali che sono molto comuni e un tipo di lesione cerebrale spesso gravemente debilitante .
Un modello di ratto di stimolazione neurale reattiva per l'epilessia
Obiettivo specifico 1: Determinare se la stimolazione delle regioni cerebrali che promuovono il REM è efficace nel ridurre la gravità delle crisi in un modello evocato di epilessia. Recenti studi hanno identificato una rete di regioni cerebrali in cui la stimolazione sperimentale provoca una rapida transizione al sonno REM, se il soggetto è in sonno a onde lente16,17. Prenderò di mira una di queste regioni del cervello, i neuroni colinergici del nucleo pedunculopontino (PPT) nel modello di accensione del ratto, per testare la mia ipotesi di lavoro che le soglie convulsive siano più alte quando il segnale colinergico dal PPT al talamo induce l'asincronia corticale.
Obiettivo specifico 2: Determinare se la stimolazione pre-crisi del PPT può ridurre la gravità delle crisi in un'epilessia
modello associato a crisi spontanee. Le crisi epilettiche del mondo reale sono spesso difficili da prevedere e, pertanto, è necessario un modello cronico per motivare la traducibilità di questo obiettivo di crisi. La comunità dei previsori delle crisi ha fatto grandi passi avanti negli ultimi cinque anni nella previsione delle crisi e degli stati inclini alle crisi18,19. Applicherò lo stato dell'arte nella previsione delle crisi al modello kainico dell'epilessia focale cronica per verificare la mia ipotesi che la stimolazione del PPT possa prevenire le crisi previste.
Obiettivo a lungo termine- è quello di migliorare l'esito clinico per i pazienti con epilessia che ricevono stimolazione neurale, chiarendo una comprensione meccanicistica del perché tali trattamenti funzionano. Ispirato dall'osservazione che le crisi epilettiche generalizzate sono quasi assenti durante il sonno REM (Movimento rapido degli occhi)13,14, il mio obiettivo qui è approfondire la nostra comprensione di come le regioni cerebrali che promuovono la REM influenzano la propagazione delle crisi. Nel mio lavoro precedente, ho scoperto che i neuroni corticali sono meno responsivi all'output ippocampale quando gli input arrivano su uno sfondo di asincronia corticale15. Durante la fase REM, gran parte del cervello opera in questo regime asincrono che potenzialmente favorisce lo stato anticonvulsivante. La mia ipotesi centrale è che le convulsioni possano essere prevenute modulando sperimentalmente le regioni cerebrali che promuovono il REM. Sviluppando una comprensione a livello di circuito del perché la stimolazione neurale prevenga la diffusione delle crisi, questo lavoro aprirà la strada allo sviluppo di
nuovi trattamenti per l'epilessia refrattaria in cui la generazione di asincronia corticale può essere testata come biomarcatore per protocolli di stimolazione anticonvulsivante.
Obiettivi specifici: Obiettivo 1: Caratterizzare la morfologia dei dendriti neuronali e la densità della colonna vertebrale nei ratti ingenui all'interno della corteccia prefrontale. L'obiettivo generale è valutare i cambiamenti che si verificano all'interno della corteccia prefrontale dopo PAE+PI. Pertanto, deve verificarsi la caratterizzazione dello sviluppo normale. Al 28° giorno postnatale (P28) e P100, la corteccia prefrontale naïve sarà dissezionata, colorata con FD Rapid Golgi Stain Kit e utilizzando un microscopio Leica, si otterranno immagini ad alto ingrandimento e z-stack, seguite da analisi con il software IMARIS. Le ricostruzioni tridimensionali verranno eseguite con IMARIS Filament Tracer e verranno calcolati la lunghezza totale del processo, il numero di punti terminali e il numero di punti di diramazione. Inoltre, verrà eseguita un'analisi Sholl automatizzata su ciascuna cella digitalizzata con il software IMARIS. Ipotizziamo che la corteccia prefrontale in via di sviluppo a P28 avrà una struttura densa e complessa, a causa del periodo di arborizzazione dendritica, proliferazione gliale e formazione di sinapsi che si verifica durante la maturazione. A P100, ipotizziamo che i ratti ingenui avranno una ridotta densità della colonna vertebrale dopo la potatura e la maturazione.
Obiettivo 2: Testare che la morfologia dei dendriti neuronali e la densità della colonna vertebrale saranno alterate nella corteccia prefrontale dopo PAE+PI rispetto a PAE o PI da soli. La corteccia prefrontale è estremamente plastica e l'esposizione a vari farmaci può provocare cambiamenti sinaptici. L'impatto sulla lunghezza e complessità dei dendritici e sulla densità della colonna vertebrale dopo PAE+PI non è noto. Mentre studi precedenti hanno mostrato tessuto corticale meno maturo nei neonati prematuri rispetto ai neonati a termine, ipotizziamo che a P100, PAE e PI si tradurranno individualmente in una riduzione della lunghezza e della complessità dei dendritici, nonché una diminuzione della densità della colonna vertebrale. Quando PAE+PI sono combinati, ci aspettiamo che emerga una firma unica in cui la corteccia prefrontale ha significativamente ritardato la maturazione. I parametri che verranno raccolti includono la lunghezza totale del processo, il numero di punti terminali e il numero di punti di diramazione. Verrà eseguita un'analisi Sholl automatizzata con l'utilizzo del software IMARIS.
Insieme, questi studi esamineranno le anomalie strutturali, di diffusione e funzionali del cervello durante un periodo critico di sviluppo neurologico e forniranno indizi traslazionali vitali alla lesione specifica di PAE+PI e faciliteranno i biomarcatori clinici diagnostici per aiutare nello sviluppo di terapie e trattamenti all'interno questa popolazione di pazienti vulnerabile.
Obiettivo Specifico 1: Misurare i miglioramenti indotti dal trattamento nelle abilità linguistiche.
Ipotizziamo che i partecipanti dimostreranno una migliore denominazione e uso del linguaggio (vale a dire, abilità narrative, sicurezza), con guadagni maggiori e più duraturi in seguito alla stimolazione cerebrale adiuvante.
Obiettivo specifico 2: misurare la connettività e bilanciare il trattamento pre e post afasia.
La nostra ipotesi di lavoro è che una maggiore connettività intra e interemisferica (misurata con fMRI in stato di riposo) e un equilibrio interemisferico più normalizzato (misurato con EEG quantitativo) saranno osservati dopo il trattamento dell'afasia, con cambiamenti maggiori e più duraturi a seguito di stimolazione cerebrale adiuvante .
Obiettivo specifico 3: esaminare la relazione tra i risultati del linguaggio ei cambiamenti nelle dinamiche cerebrali (ad es. connettività ed equilibrio).
Ipotizziamo che maggiori guadagni nelle abilità linguistiche saranno correlati a maggiori cambiamenti adattivi nelle dinamiche cerebrali.
Obiettivo specifico 1: Qual è il decorso temporale e l'entità del recupero funzionale dopo il trapianto intracorticale di hPSN in un modello murino di ischemia cerebrale focale? Stabiliremo la velocità e l'andamento temporale del recupero comportamentale dopo i trapianti di hPSNS in un modello fototrombotico focale di danno ischemico. Gli hPSN saranno trapiantati una settimana dopo il danno ischemico e il recupero comportamentale e anatomico sarà valutato utilizzando più test motori, sensoriali e immunochimici.
Obiettivo specifico 2: Il recupero comportamentale è potenziato da una maggiore attivazione degli hPSN trapiantati? La stimolazione ontogenetica degli hPSN tramite l'hannelrodopsina-2 sarà utilizzata per verificare se il tasso o la grandezza del danno. Gli hPSN saranno trapiantati una settimana dopo il danno ischemico e il recupero comportamentale e anatomico sarà valutato utilizzando più test motori, sensoriali e immunochimici.
Obiettivo specifico 2: Il recupero comportamentale è potenziato da una maggiore attivazione degli hPSN trapiantati? La stimolazione ontogenetica degli hPSN tramite la hanelrodopsina-2 sarà utilizzata per verificare se la velocità o l'entità del recupero comportamentale è aumentata dalla depolarizzazione cronica intermittente delle cellule trapiantate.
Obiettivo specifico 3: Gli hPSN trapiantati ricevono un'innervazione afferente fisiologicamente rilevante dall'ospite? Utilizzando la registrazione multi-elettrodo in vivo dei neuroni trapiantati durante la stimolazione sensoriale periferica, determineremo se gli hPSN mostrano un comportamento di picco alterato durante la simulazione che normalmente attiverebbe i circuiti corticali endogeni.
Obiettivo specifico 1: Valutare l'efficacia della tDCS dipendente dal tempo e dalla polarità nel migliorare il recupero neurologico dopo un trauma cranico. Questi esperimenti verificheranno l'ipotesi che la stimolazione a partire da una e tre settimane dopo il trauma cranico migliori la funzione motoria e cognitiva. Utilizzando un modello murino stabilito di TBI (impatto corticale controllato), valuteremo gli effetti della stimolazione ripetitiva tDCS di diversa polarità, applicata a partire da una settimana o tre settimane dopo TBI sugli esiti comportamentali a due e tre mesi dopo l'infortunio.
Obiettivo specifico 2: Per determinare se tDCS migliora la migrazione e la differenziazione delle cellule staminali neurali endogene dopo trauma cranico. Questi esperimenti verificheranno l'ipotesi che tDCS ripetitive modulano il reclutamento di NSC endogeni nelle aree di danno focale. I topi saranno sacrificati in più momenti dopo la stimolazione e il numero ei fenotipi delle cellule staminali neurali saranno identificati mediante analisi stereologica in sezioni di cervello.
Obiettivo specifico 3: Per determinare se tDCS induce una modulazione di lunga durata del flusso regionale e microvascolare durante il recupero da trauma cranico. Questi esperimenti verificheranno l'ipotesi che tDCS ripetitive possano modulare l'accoppiamento neurovascolare nell'area peri-infartuale. L'imaging a contrasto con speckle laser e l'imaging a due fotoni saranno utilizzati per identificare rispettivamente i cambiamenti di flusso regionale e microvascolare, per valutare l'effetto della stimolazione durante il periodo di recupero.
Obiettivo specifico 1: Per indagare se le anomalie EEG funzionali (sincronia di fase della banda theta) sono alla base di disturbi comuni del controllo cognitivo durante la fase di lesione semi-acuta.
Ipotesi 1: La sincronia di fase della banda theta durante il controllo cognitivo sarà diminuita durante la fase semi-acuta di mmTBI e sarà correlata con prestazioni disfunzionali attraverso molteplici misure di controllo cognitivo (es. accuratezza e tempi di risposta)
Ipotesi 2: Le anomalie funzionali dell'EEG saranno correlate al grado di lesioni della sostanza bianca come valutato da DTI, collegando le anomalie della sostanza bianca con conseguenze funzionali.
Obiettivo specifico 2: Per indagare se le attività EEG funzionali predicono il recupero post-infortunio.
Ipotesi 1: Un ripristino nella sincronia di fase della banda theta durante il controllo cognitivo sarà predittivo di un migliore recupero del controllo cognitivo a 4 mesi dopo l'infortunio, fornendo un biomarcatore di recupero.
Ipotesi 2: La misura funzionale della sincronia di fase della banda theta predirà l'estensione del recupero nel controllo cognitivo al di là del potere predittivo delle misure più tradizionali di patologia strutturale.
Ipotesi 3: Nuove tecniche di classificazione dei modelli basate su queste misure predittive mostreranno un'elevata sensibilità per la classificazione dei pazienti rispetto ai controlli e per la definizione del contributo indipendente di misure prognostiche separate (strutturali, funzionali, comportamentali) per predire il recupero.
Obiettivo specifico 1: tDCS per disfunzione esecutiva in mmTBI. Esperimenti a questo scopo verificheranno l'ipotesi che nei pazienti con mmTBI, la tDCS anodica prefrontale sinistra in concomitanza con l'allenamento cognitivo per dieci giorni feriali consecutivi si tradurrà in un miglioramento significativamente maggiore della funzione esecutiva rispetto alla stimolazione simulata. I pazienti con disturbi cognitivi da 3 mesi a 2 anni dopo mmTBI saranno reclutati dai dipartimenti di emergenza locali e dalle cliniche per lesioni cerebrali.
Obiettivo 1.1: tDCS sarà abbinato a compiti di formazione cognitiva basati su computer di inibizione della risposta, cambio di set e memoria di lavoro. La funzione esecutiva sarà misurata con la pastella NIH Examiner prima, immediatamente dopo e un mese dopo le stimolazioni.
Obiettivo 1.2: La persistenza della riduzione dei sintomi post-traumatici e il miglioramento della qualità della vita saranno valutati con strumenti Common Data Elements tramite colloquio telefonico a sei mesi e un anno.
Obiettivo 1.3: Il predittore clinico della risposta alla tDCS, compresa la gravità della lesione, l'intelligenza premorbosa e il carico dei sintomi post-traumatici sarà determinato con l'analisi di modelli misti lineari.
Obiettivo specifico 2: tDCS per i sintomi depressivi in mmTBI. Gli esperimenti a questo scopo verificheranno l'ipotesi che la tDCS anodica prefrontale sinistra in pazienti con mmTBI ridurrà significativamente i sintomi depressivi rispetto alla stimolazione simulata.
Scopo 2.1: I pazienti saranno valutati per i sintomi della depressione tramite strumenti di autovalutazione e scale somministrate dal medico da NIH Common Data Elements prima, immediatamente dopo e un mese dopo il protocollo di stimolazione.
Obiettivo 2.2: La persistenza del beneficio dell'antidepressivo sarà valutata tramite colloquio telefonico a 6 mesi e un anno.
Obiettivo 2.3: Sarà determinato il predittore clinico della risposta tDCS come la gravità della lesione, l'intelligenza premorbosa e il carico dei sintomi. La realizzazione di questi obiettivi avrà un enorme impatto clinico sul trattamento dei sintomi cronici e debilitanti correlati al trauma cranico e stabilirà la tDCS come uno strumento efficace e sicuro da utilizzare per l'importante problema clinico. Studi futuri sarebbero in grado di perfezionare ed espandere questa tecnica a diverse popolazioni di trauma cranico, così come ad altri disturbi neuropsichiatrici simili.
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