Il laboratorio Brigman studia come l'insulto dello sviluppo neurologico e la malattia neuropsichiatrica portano a cambiamenti comportamentali disadattivi che riducono la qualità della vita con l'obiettivo di salvare questi deficit e migliorare i risultati.
Tradizionalmente, gli studi sui roditori utilizzano comportamenti che si concentrano sui loro punti di forza (scavare, annusare, navigare). Sebbene questi approcci abbiano prodotto una grande quantità di dati, differiscono notevolmente da come misuriamo la funzione cognitiva negli esseri umani. Uno degli obiettivi principali del laboratorio è sviluppare e convalidare nuovi test per studiare i risultati comportamentali che possono essere confrontati più direttamente con i dati clinici. A partire dal 2001 ho lavorato per sviluppare e perfezionare attività utilizzando approcci touchscreen per l'apprendimento dello schermo, la memoria e i comportamenti di controllo esecutivo. Questo lavoro ha contribuito a stabilire l'utilità del mouse nella ricerca sulle funzioni esecutive e ha portato a una più ampia adozione di paradigmi operanti touchscreen per lo screening ad alto rendimento. Negli ultimi 10 anni il mio laboratorio ha integrato la registrazione in vivo dell'attività dei neuroni corticali e dei potenziali di campo locale durante queste attività in vivo per aiutarci a capire meglio come le diverse regioni del cervello mediano comportamenti specifici. Più recentemente, siamo stati coinvolti in uno studio multi-universitario per confrontare l'attività neurale associata a comportamenti specifici sia nei roditori che nell'uomo per testare l'utilità dei dati comportamentali dei roditori nello sviluppo di bersagli terapeutici.
L'impatto dell'alcol sulla funzione corticale e sui processi di controllo esecutivo che ne è alla base è un problema critico poiché la perdita di questi processi chiave può portare a un grave declino della qualità della vita. Sebbene l'impatto dell'esposizione dello sviluppo o dell'adulto sui compiti spaziali, e in misura minore operante, sia stato ben documentato, pochi studi hanno utilizzato la misurazione online della funzione neuronale per analizzare le alterazioni a livello di circuito dopo l'esposizione. Utilizzando tecniche in vivo tecniche di registrazione, il laboratorio Brigman anche un'esposizione prenatale più moderata è sufficiente per compromettere la flessibilità comportamentale e alterare l'attivazione e il reclutamento corticale. Inoltre, PAE ha disregolato la coordinazione cortico-striatale necessaria per la flessibilità comportamentale. Recentemente, abbiamo dimostrato che la PAE altera anche il comportamento di reintegro e la discriminazione visuo-spaziale in soggetti altrimenti astinenti di EtOH nella prima età adulta. In modo interessante, abbiamo anche dimostrato che l'ambiente della prima infanzia può alterare significativamente i risultati in questi modelli.
La perdita di sottotipi NMDAR specifici nella corteccia, nell'ippocampo e nello striato può alterare sia l'apprendimento che la plasticità sinaptica. Sulla base di studi fondamentali condotti nel laboratorio Holmes, il mio laboratorio ha studiato il ruolo di GluN2A e GluN2B contenenti NMDAR utilizzando modelli knock-out a livello del proencefalo e condizionale e inattivazione farmacologica. Abbiamo dimostrato che la perdita di GluN2A a livello cerebrale compromette l'apprendimento semplice e la flessibilità in un compito che cambia set. Inoltre, abbiamo dimostrato che la perdita di GluN2B nella corteccia e nell'ippocampo risparmia l'apprendimento della discriminazione ma compromette la capacità di apprendere regole appropriate e applicare tali regole a nuovi problemi. Studi più recenti hanno combinato topi knock-out GluN2B con in vivo registrazione durante il comportamento per mostrare che la perdita della subunità altera sia l'attività corticale che quella stratale e il modo in cui le regioni comunicano. Dati i risultati che gli insulti dello sviluppo come l'esposizione prenatale all'alcol alterano l'espressione della subunità NMDAR, stiamo attualmente studiando se questa espressione possa mediare un apprendimento e uno spostamento efficienti.
Le alterazioni della funzione esecutiva sono una caratteristica comune di numerosi disturbi neuropsichiatrici. In effetti, i deficit cognitivi possono avere un impatto negativo maggiore sulla qualità della vita per i pazienti con schizofrenia rispetto ai sintomi negativi o positivi. I modelli preclinici della schizofrenia hanno mostrato come la perdita di sistemi specifici abbia portato a menomazioni comportamentali nei compiti traslazionali. In precedenza, ho dimostrato che la perdita della funzione GABAergica nel proencefalo era sufficiente per alterare l'attenzione e compromettere l'apprendimento inverso, mentre la fenciclidina cronica alterava le misure di indagine sociale ma risparmiava l'apprendimento e l'inversione. Recentemente, The Brigman Lab, in collaborazione con il Mellios Lab dell'UNM, ha dimostrato che il knockdown di circOmero1a, un circRNA neuronale arricchito espresso nella corteccia frontale, era sufficiente per compromettere l'inversione nel nostro compito di discriminazione visiva del touchscreen. È importante sottolineare che anche il laboratorio Mellios ha dimostrato che circOmero1a è stata significativamente ridotta nei campioni post mortem di tessuto PFC in pazienti con schizofrenia e disturbo bipolare. Gli attuali studi collaborativi in corso stanno studiando i meccanismi di come le alterazioni nei microRNA circolari possono compromettere il comportamento.