Una crisi di salute pubblica senza precedenti di abuso di oppioidi da prescrizione sia a livello regionale che nazionale sta attualmente attanagliando gli Stati Uniti. Mentre le cause sottostanti relative a questa crisi della salute pubblica sono in gran parte speculative, un possibile fattore che contribuisce è la drammatica escalation del trattamento con oppioidi prescritti per il dolore cronico nell'ultimo decennio. Gli studi preclinici supportano in modo convincente che non solo gli oppioidi esercitano conseguenze negative per il dolore, ma anche che il dolore cronico può essere preso di mira da farmaci non oppioidi che non hanno azioni dirette sui neuroni, riducendo così la dipendenza dalla dipendenza. Il traffico di cellule immunitarie al sistema nervoso centrale (SNC) e cellule gliali simili al sistema immunitario all'interno del SNC (ad es. astrociti e microglia) è necessario per lo sviluppo e il mantenimento di problemi di dolore da acuto a cronico attraverso un'attivazione neuroimmune inappropriata. Un recettore immunitario trovato nel SNC è il recettore Toll-like 4 (TLR4) che è noto per indurre il rilascio di citochine proinfiammatorie, come l'interleuchina-1b (IL-1b). I composti non oppioidi che bloccano la via TLR4-IL-1b possono fornire un beneficio terapeutico sostanzialmente migliore rispetto ai farmaci oppiacei. Uno scopo del mio laboratorio è identificare farmaci non oppioidi che sfruttano i meccanismi antinfiammatori endogeni con conseguente soppressione delle citochine proinfiammatorie come IL-1b, fornendo un nuovo approccio per trattare il dolore cronico nelle persone senza potenziale per effetti collaterali di dipendenza. Oltre a testare diversi composti nuovi e approvati dalla FDA, il mio laboratorio lavora a stretto contatto con il Center for Molecular Drug Discovery dell'UNM http://unmcmd.health.unm.edu identificare e testare terapie del dolore potenzialmente nuove che evitino gli effetti collaterali correlati agli oppioidi.
L'esposizione all'alcol durante la gestazione può portare a una costellazione di disabilità da lievi a gravi che include deficit cognitivi e comportamentali che rappresentano un continuum denominato Disturbi dello spettro alcolico fetale (FASD), con una prevalenza del ~4.8% in alcune regioni degli Stati Uniti. Un numero crescente di prove implica fortemente l'impatto negativo dell'esposizione all'alcol durante lo sviluppo del sistema nervoso centrale (SNC) sulla programmazione cellulare e molecolare della funzione neuroimmune. In modelli animali di esposizione prenatale all'alcol (PAE), l'espressione delle molecole di segnalazione immunitaria del cervello, le citochine proinfiammatorie interleuchina-1 (IL-1β), il fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-) e la chemochina CCL2, sono significativamente elevate . Sebbene si pensi che l'evidenza di anomalie sensoriali, inclusa la sensibilità tattile osservata nei bambini con FASD, sia il risultato di fattori psicosociali, la causa sottostante può includere la disfunzione neurologica. In effetti, i modelli animali di PAE rivelano una maggiore sensibilità al tocco leggero, una ben nota condizione sensoriale patologica mediata da azioni neuronali aberranti nel midollo spinale. Clinicamente, l'ipersensibilità al tatto è nota come allodinia nei pazienti con dolore cronico e modelli animali di allodinia mostrano che l'attivazione patologica dei neuroni del dolore si verifica nel midollo spinale mediata da IL-1β, TNF- e CCL2. Le cellule gliali (astrociti e microglia) sono produttori chiave di queste citochine proinfiammatorie. Pertanto, modelli animali di allodinia e PAE rivelano una sorprendente sovrapposizione neuroimmune. L'obiettivo di questa ricerca è identificare tipi di cellule spinali diversi dai neuroni che svolgono ruoli importanti negli adattamenti neuroimmunitari nella prole PAE che aumentano la suscettibilità degli adulti alla neuropatia. I risultati forniranno nuove conoscenze per comprendere le origini dello sviluppo delle interazioni aberranti PNS e SNC-immuni dovute all'APE, rivelando la suscettibilità alle malattie ad esordio nell'età adulta come il dolore neuropatico.
Il mio laboratorio lavora a stretto contatto con il Centro di ricerca sull'alcol del New Mexico (NMARC; Centro di ricerca sull'alcol del New Mexico ) per comprendere i meccanismi neurobiologici alla base della malattia del SNC correlata alla FASD e utilizzare questa conoscenza per sviluppare interventi più efficaci per i pazienti con FASD.
3. Meccanismi di resistenza ai glucocorticoidi nell'esposizione prenatale all'alcol
Molti dei processi fisiologici influenzati dall'esposizione prenatale all'alcol (PAE) sono regolati dai glucocorticoidi. La resistenza ai glucocorticoidi (cioè la ridotta sensibilità alle azioni dei GC) e l'insensibilità al recettore dei glucocorticoidi sono associate a una varietà di malattie croniche, molte delle quali sono correlate alla funzione immunitaria e associate all'APE. L'obiettivo della ricerca è valutare se la PAE produce insensibilità al recettore dei glucocorticoidi che è espressa come disregolazione dell'asse ipotalamo ipofisario e un aumento del cervello proinfiammatorio e diminuzione delle citochine antinfiammatorie in condizioni di stress, e se un cambiamento nello sviluppo nello stress normale e nel sistema immunitario risposte durante i primi anni di vita è osservabile e se questi cambiamenti persistono anche nell'età adulta. L'obiettivo della ricerca del mio laboratorio è identificare i meccanismi molecolari alla base delle alterazioni nella programmazione della sensibilità ai glucocorticoidi durante lo sviluppo del SNC che persistono anche nell'età adulta. Queste informazioni verranno utilizzate per sviluppare interventi mirati che invertono o riducono gli effetti della PAE sulla sensibilità del recettore dei glucocorticoidi e sulle risposte delle molecole di segnalazione neuroimmune. Per raggiungere questi obiettivi, il mio laboratorio collabora con il New Mexico Alcohol Research Center (NMARC; Centro di ricerca sull'alcol del New Mexico).