Pubblicazioni chiave

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Ricerca

Il ruolo del sistema immunitario nella malattia di Alzheimer (AD): neuroinfiammazione specifica della microglia e induzione della patologia tau, eventi del ciclo cellulare neuronale e neurodegenerazione

I. Regolazione della patologia tau della malattia di Alzheimer da parte della neuroinfiammazione specifica della microglia. Le inclusioni filamentose prominenti della proteina tau associata ai microtubuli (MAPT) e della neurodegenerazione sono segni distintivi di molte taupatie neurodegenerative tra cui l'AD. Sebbene l'esatta eziologia di molte di queste tauopatie rimanga sfuggente, neuropatologicamente sono caratterizzate da aggregati intracellulari di MAPT iperfosforilati, neuroinfiammazione e morte cellulare.

Prove crescenti suggeriscono che la neuroinfiammazione può contribuire direttamente alla fisiopatologia delle taupatie neurodegenerative. Abbiamo recentemente fornito prove convincenti che la neuroinfiammazione, cellula-autonoma alla microglia, accelera la fosforilazione del MAPT, l'aggregazione e il danno comportamentale in un modello murino di tauopatia (hTau). In particolare, gli effetti dell'attivazione della microglia sulla patologia MAPT sono stati potenziati quando i topi erano carenti del recettore della fractalchina specifico per la microglia, CX3CR1.

Abbiamo anche dimostrato che l'interleuchina-1 (IL1) rilasciata dalla microglia reattiva induce la fosforilazione di MAPT nei neuroni primari tramite l'attivazione del recettore IL1 neuronale (IL1R) e la via della proteina chinasi attivata dal mitogeno p38 (p38 MAPK). Attualmente stiamo studiando se il blocco del percorso IL1-p38 MAPK-MAPT tramite mezzi farmacologici o genetici bloccherebbe la patologia MAPT, la neurodegenerazione e migliorerebbe la funzione cognitiva in vari modelli di tauopatia.

II. Effetto cellulare autonomo della microglia sull'induzione di eventi del ciclo cellulare neuronale della malattia di Alzheimer. La massiccia perdita neuronale è uno dei principali segni patologici dell'AD. Uno dei modi in cui si pensa che i neuroni post-mitotici muoiano è attraverso l'ingresso ectopico nel ciclo cellulare, che spesso si verifica nelle fasi iniziali della malattia.

Abbiamo precedentemente dimostrato il verificarsi di eventi del ciclo cellulare neuronale (CCE) in un modello murino transgenico di AD (R1.40) simili a quelli che si verificano nell'AD umano. Inoltre, questi eventi dipendevano dall'elaborazione amiloidogenica della proteina precursore dell'amiloide (APP), precedono la deposizione di placche senili e coincidono con un'elevata neuroinfiammazione.

Recentemente, abbiamo anche dimostrato che Tool-Like Receptor-4 (TLR4) mediava l'induzione di CCE neuronali accelerati da neuroinfiammazione, mentre il blocco dell'infiammazione tramite FANS bloccava completamente i CCE neuronali e riduceva l'attivazione della microglia. Il nostro lavoro recente suggerisce che la neuroinfiammazione, cellula autonoma alla microglia, induce l'espressione neuronale della ciclina D1, la replicazione del DNA, che coincide con la neurodegenerazione.

Attualmente stiamo esplorando diversi meccanismi attraverso i quali la neuroinfiammazione della microglia può innescare CCE neuronali e come i neuroni mitoticamente attivi alla fine muoiono utilizzando vari modelli genetici e tecniche di imaging.

neuroni

Neurone mitoticamente attivo

Membri attuali del laboratorio

La signora Nicole Maphis (HS Sr. Specialista di ricerca) - Responsabile di laboratorio
Dott. Shanya Jiang - Borsista postdottorato
La signora Jessica Binder - Studente BSGP
La signora Lea Weston - Studente BSGP

Contatto del laboratorio:

BMSB 352: 505-272-4206
BMSB 362: 505-272-5790